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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

兔年春节年货怎么备？物流复工保障年货“春运“******

　　2023年的春节相较往年更早一些，春节渐近，年味甚浓。回家团圆、过年送新礼依然是中国消费者春节不变的主题。

　　2023年新春临近，年货消费将在近期同步释放，电商平台纷纷开启年货节，并总结一年的消费趋势。

　　农历兔年即将来临，兔耳朵帽子、兔型黄金等带兔元素的商品异常火爆。同时，新年礼总会比人先一步到家，电商平台“礼盒”的搜索量同比大增。

　　物流行业也迎来又一次的年货寄递高峰。随着复工复产进程提速，物流业正在释放实力，做好春节物流保障。企业加紧提前进行人员招聘，并充分结合弹性资源调配补充，保障快递员在岗全力保通保畅，同时也为假期工作员工提供现金补贴。

　　兔年春节异地备货忙，兔耳朵帽子、兔型黄金大卖

　　近年来，线上购买年货逐渐成为更多人的选择，和人的春运一样，在农历新年之前，年货也开始呈现出大迁徙现象，“人未到家，年货已在路上”的新趋势越发火热。

　　多个电商平台数据显示，年货、兔年拜年服饰一下成为热门搜索词。兔耳朵帽子、兔型黄金等带兔元素的商品异常火爆。

　　过新年买新衣，淘宝、天猫上对过年喜庆衣服的搜索量年同比增长33倍。其中，拜年汉服供不应求，而可爱的兔子毛衣搜索增长28倍。属兔的用户们，开始物色起红色内衣来迎接自己的本命年。淘宝、天猫数据显示，1月，用户对于本命年红内衣的搜索量相比上月几乎翻倍。

　　“毛孩子(指宠物)”们也有了自己的过年新衣。简单又大方的宠物发饰成为销售爆款，宠物鞋、袜也颇具热度。同时，淘宝上兔粮、兔用厕所的销量明显增长。

　　淘宝、天猫搜索数据显示，年货节期间吃货们对“礼盒”的搜索量相比上月增长了5倍。新年积木也成为搜索爆款，00后最爱的棉花娃娃，在淘宝的搜索量同比增长近3倍，娃衣、配饰都成为热门商品。

　　淘宝相关负责人表示，淘宝、天猫后台数据显示，对于上述年货，大部分消费者选择了淘宝上的多地址下单，提前送到老家或作为新年货礼直接送给亲朋好友。

　　京东小时购数据显示，年货节期间，肉干礼盒、饼干礼盒、白酒礼盒、低温熟食礼盒环比上月销售增长均超10倍，腌腊制品礼盒、南北干货礼盒、水果礼盒环比增长8倍。

　　京东小时购数据显示，年货节以来，全国范围内异地订单同比增长了170%，异地订单下单最多的城市为深圳、北京、广州、成都和上海。购买最多的商品是手机、车厘子、白酒、粮油、牛奶、各式礼盒。

　　数据还显示，近几年，85后、90后乃至95后逐渐接过家庭采购“大权”，成为年货采买主力军。随着“年货少当家”登场，他们更注重服务体验、喜欢尝鲜、希望省时省心的观念，在传承年俗年味的同时，也带动父母长辈更新置办方式，扩容年货清单。今年春节，以智能家居、时尚潮玩、个护美妆为代表的年货“新三样”，呈现出多元化、智能化、时尚化的消费趋势。

　　预制菜、半成品依旧全面热销，京东小时购平台中式熟食环比增4.5倍，西式熟食礼盒环比增长4倍，冷冻半成品环比增长2倍，半成品净菜环比增长50%。腊肉腊肠等销量增长180%。零食销量环比增长170%，水果销量环比增长390%，车厘子环比增长超10倍。

　　此外，健康防护用品也是消费者过年期间的刚需。日常防护用品、感冒用药、肠胃用药、抗原检测试剂等物资，以及过年期间适合送亲朋的健康礼品，如阿胶浆礼盒、补益类礼盒等都成为热销商品。

　　顺丰通过同城急送、优先派送等方式优先保障药品和生活必需品等紧急需求，并联合多地政府开通互联网医药平台，配送到家服务。通过一站式接入多平台发单及统一规划，实现资源集中和成本节约，顺丰同城12月份医药类订单环比涨幅超六成。

　　京东方面称，目前北京市内有超1400药急送合作门店，满足用户春节期间的购买需求。

　　京东也首次打造“超级京城”同城年货节，联合物美、京客隆、超市发、便利蜂、屈臣氏、京八珍等数万家本地全品类门店打造同城服务圈。

　　物美三方平台运营部负责人尹伊表示：“北京近180家门店都参与进来，从数据来看，元旦假期3天我们北京门店的销售额环比12月增长了190%，预计整个年货节期间还将获得更高的增长。”

　　市场回暖迹象明显，年货礼盒、进口生鲜等销售增长较快

　　1月6日，商务部新闻发言人束珏婷表示，目前正值元旦、春节“两节”消费旺季，随着疫情防控措施不断优化，正常生产生活秩序和线下消费场景加快恢复，居民消费热情正在回归。

　　束珏婷称，热点商品销售稳步增长。在节日氛围和各类促销活动带动下，居民基本生活消费平稳增长，年货、日用品等商品需求升温。元旦假期，商务部重点监测零售企业的粮油食品、饮料、日用品销售额同比分别增长11.3%、10.2%和2.6%。

　　“平台数据显示，与往年相比，95后年轻人不仅继续青睐彰显个性的潮鞋、护肤美妆等商品，还开始体验中年人的年味，53度飞天茅台成交额增长明显。”乐信副总裁、科技零售事业部负责人阎姝表示，随着一系列优化疫情防控政策措施接续落地，各类经济活动逐渐回归正轨，市场回暖迹象明显。分期乐将发挥消费场景优势，满足年轻人需求，扩充更多新潮好玩的商品品类，开拓更多创新玩法，助力实体经济回稳向上。

　　微拍堂酒之家店铺负责人李玉刚也表示，每逢佳节，故人重逢，亲友相聚，把酒言欢，酒水作为节假日消费的晴雨表，已在向人们传递着春天的讯息。他预计这个春节，酒水生意将会是近两年最好的。

　　根据商务大数据监测，“年货节”前5天全国网络零售额达2080亿元，比上届同期增长4.7%。其中，年货礼盒、健康滋补用品、进口生鲜食品等销售增长较快，直播带货、即时配送等消费新业态、新模式动能不断释放。

　　京东“同城年货节”项目负责人表示，今年京东推出了同城年货节，京东到家、京东小时购联合入驻平台的超20万家全品类线下门店，为全国超过1800个县区市的消费者提供“线上下单、门店发货、年货小时达最快分钟达”的采买体验。

　　线上年货消费火热，一方面，越来越多的消费者已经习惯于线上下单、送货上门的便捷购物体验；另一方面，尤其对于返乡游子来说，满足了他们“轻装返乡”的需求。

　　年货寄递高峰来临，部分快递企业加紧招聘、投入约4亿元补贴奖励

　　和人的春运一样，物流行业也迎来又一次的年货寄递高峰。随着复工复产进程提速，物流业正在释放实力，做好春节物流保障。

　　京东物流将在今年首次携手德邦进行春节物流保障，全国366个城市、约1700个区县的消费者，即使是在除夕、大年初一，也可以正常下单收货。

　　针对今年人力、运力等资源紧张情况，京东物流提前储备了航空、铁路与公路等运力资源，通过软硬件技术加持、延长核心场地运营时间等方式，保障商家与消费者在春节期间的物流寄递需求。

　　值得一提的是，全国30座城市的700余台无人车春节也送货，600台智能快递车、超100台室内配送机器人将和京东快递小哥合作，为消费者提供“最后一公里”和“最后100米”末端配送服务。

　　顺丰也表示，将充分利用全货机资源，并弹性调配补充运力，持续维护民生寄递需求，保障春节期间寄递服务不间断。

　　顺丰北京地区负责人表示，快递一线从业人员已经正常上岗，配送运力基本恢复至正常水平，全国多地运力紧张的情况也正逐渐缓解，上岗率和派件时效不断提升。

　　运力方面，春节前顺丰将储备日均陆运干支线约14万车次，并增加外部运力获取渠道补充；除自有的70余架自有全货机，顺丰还将充分沟通三四线机场，投入散航包舱资源。春节期间，顺丰航空也将继续扩充机队规模、拓展航线网络，全力保通保畅。

　　为了让春节留岗的一线员工踏实过年，京东物流今年还将继续推行“我在京东过大年”，为坚守一线、原地过年的员工提供高于国家法定标准的福利补贴。其中，通过子女团聚补贴的发放，鼓励一线员工在保障安全的情况下，将子女接到工作地共度春节，在坚守岗位的同时实现节日团聚。

　　顺丰也正在加紧提前进行人员招聘，并充分结合弹性资源调配补充，春节前保障一线快递员日均35万人在岗。节假日期间，顺丰通过减少商业区、学校等区域人员整合网点，在快递员安心回乡的同时，保障正常寄递需求，设置超2亿元春节专项激励包，并额外投入近2亿元开展一系列员工关怀活动。

　　中通方面表示，临近春节，快递一线从业人员尤其末端配送环节可能会存在一定的用工缺口。对此，中通及时合理调整运能运力，最大限度调配人力物力资源，通过成立专项小组、设立在岗补贴、加强人员招聘、调配各方运力等方式，尽力保障平稳度过疫情考验，保障“春节不打烊”期间的寄递渠道畅通。

　　同时，网点通过第三方招聘兼职、临时人员补充弹性运力，并通过第三方共配、加强临时工招聘等方式，对配送力量进行补充，通过发放春节在岗补贴、鼓励节后错峰回家、补休等方式，保障一定比例的在岗率。

　　菜鸟方面也已经启动临时运力补充计划，要求站点增加灵活装卸运力、配送运力，减少配送员和站长因装卸货速度影响的配送产能，同时加快终端的快速流转，保障配送员能有更多的时间进行配送。相比平时，临时运力日工资提升20%左右。同时，春节期间，菜鸟为值守的快递员准备了“温暖礼包”，包含春节留守补贴，分为年前坚守红包、年中留守补贴，年后返岗补贴、年夜饭等等，预估留守员工在春节期间单人额外获得补贴约2000元。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）