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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

静心探索重要的基础科学问题不求“短平快”70后物理学家翁红明******

　　翁红明在讲解电子运输理论。

　　田春璐摄

　　人物简介：

　　翁红明，1977年出生，现为中国科学院物理研究所凝聚态理论与材料计算实验室研究员、博士生导师。主要致力于凝聚态物理计算方法和程序的开发以及新奇量子现象的计算研究，成果入选2015年度中国科学十大进展、英国物理学会《物理世界》2015年度十大突破、美国物理学会《物理评论》系列期刊创刊125周年纪念文集等。

　　在中科院物理研究所（以下简称“物理所”）的年轻人里，研究员翁红明是小有名气的一位。就在刚刚过去的2022年，他因在数学物理学领域的杰出贡献，获得第四届“科学探索奖”。

　　在国际计算凝聚态物理研究领域，翁红明成果颇丰。其中最为人称道的，是他和同事们合作首次在固体中观测到外尔费米子和三重简并费米子的准粒子。这是国际上物理学研究的重要科学突破，对拓扑电子学和量子计算机等颠覆性技术的诞生具有非常重要的意义。

　　自由思考、厚积薄发，真正对人类文明有所贡献

　　1928年，英国物理学家保罗·狄拉克提出了描述相对论电子态的狄拉克方程。1929年，德国科学家赫尔曼·外尔指出，当质量为零时，狄拉克方程描述的是一对重叠的具有相反手性的新粒子，即外尔费米子。这种神奇的粒子带有电荷，却不具有质量，因而具有确定的手性（指一个物体不能与其镜像相重合，如我们的双手，左手与右手互成镜像，但不能重合）。

　　但是80多年过去了，科学家们一直没有能够在实验中观测到外尔费米子。直到2015年1月初，中科院物理所方忠研究员带领的研究组与普林斯顿大学研究小组合作，从理论上预言了在以砷化钽为代表的一批材料中存在着外尔费米子。此后，这个理论预言经过实验得到了进一步验证。

　　在研究过程中，翁红明发挥了至关重要的作用。他从发表于1965年的一篇实验文献中受到启发，并通过第一性原理计算，初步认定砷化钽晶体等同结构家族材料可能是无需进行调控的、本征的外尔半金属。这类材料能够合成，没有磁性，没有中心对称，是实验制备、检测都非常便捷的绝佳材料。

　　翁红明说：“这一发现的难度在于，从众多材料中找到合适的对象犹如大海捞针，必须对外尔费米子和材料物理特性都有相当认识才行。”

　　在外尔费米子被发现的一年后，翁红明和同事们又进一步“预言”：在一类具有碳化钨晶体结构的材料中存在三重简并的电子态。

　　2017年6月，这个新预言被实验证实，三重简并费米子被首次观测到。这是物理所科研团队继拓扑绝缘体、量子反常霍尔效应、外尔费米子之后，在拓扑物态研究领域取得的又一次重要突破，引起国际物理学界广泛关注。

　　成绩源于多年的深耕积累。翁红明很享受在物理所工作的经历：“这无关荣誉，我找到了更感兴趣、更加深入的研究领域和方向。”

　　自由思考、厚积薄发，一直是翁红明喜欢的学术氛围。他所追求的不是多发表文章，而是能攀登科学高峰，真正对人类文明有所贡献。

　　科研仅靠一个人或一个小组的力量是不够的

　　作为理论物理学家，翁红明专攻量子材料的计算和设计。

　　物理学通常分成两大类，即理论物理和实验物理。理论物理通过理论推导和公式推算得出的结论被称为“预言”，“预言”必须通过实验验证才能成为国际公认的科学事实。

　　在翁红明看来，他接连获得的几次重大发现，都离不开与同事们的通力合作。这，也是他做科研一直特别重视的一点。

　　“理论预言、样品制备和实验观测，这三个环节缺一个都不行。”翁红明说，“在当今科学领域细分程度非常高的情况下，科研仅靠一个人或一个小组的力量是不够的。当有重要任务目标时，我们几个小组紧密合作，在理论、样品、实验等环节实现了环环相扣、无缝对接。”

　　在许多人的想象中，理论物理学家的工作，就是每天独自埋头在稿纸堆里计算推演，然后坐着冥思苦想、灵光乍现。

　　但翁红明认为，计算推演的确要做，思考分析也不可少，但和同行们的交流也非常重要。他每天上班的第一件事就是查看和了解国际上最新的科研进展，然后分析、思考、计算，再把自己的想法跟同事们交流。“很多时候，我的一些想法，或者说突然的一些灵感，其实都是在思考、交流和工作过程当中产生的。”

　　“发现三重简并费米子”这一成果，就源于翁红明和石友国、钱天两位同事一次喝咖啡时的思想碰撞。

　　物理所的咖啡厅在学术界享有盛誉，不但因为咖啡好喝，也因为常有科研人员汇聚在此畅聊科学、各抒己见，聊着聊着，灵感经常“火花四射”。

　　和大家一样，翁红明、石友国和钱天工作之余也喜欢在咖啡厅一聚。翁红明有什么新想法会第一时间告诉他俩；石友国和钱天在实验过程中有什么新发现或疑惑，也会第一时间反馈给翁红明。

　　“闲聊中就能交换信息，我们的交流是完全敞开的，毫无保留地让大家知道彼此做了什么。”翁红明说。

　　翁红明告诉记者，在科研道路上，自己非常珍视的成功秘诀有两个，一个是注意总结和积累，另一个就是跟别人多交流。

　　“目前我努力发展基于大数据和人工智能的凝聚态物质科学研究，其实也是基于这两点考虑，因为所有人的知识积累都体现在这些数据当中。”翁红明说。

　　做研究应该抓住一些更新奇、更本质的问题

　　1977年，翁红明出生在江苏泰兴一户普通人家。他的父母都是农民，家里还有一个姐姐。

　　初中开始，翁红明第一次接触到物理，从此便沉迷其中。“物理让我对周围的世界有了更深入的了解和认识。”翁红明说。

　　兴趣是最好的老师。对物理的热爱，指引着翁红明叩开了物理科学的大门。

　　1996年，翁红明参加高考。在填报志愿时，他毫不犹豫地将所有的志愿都填上了物理。最终，他如愿被南京大学物理系录取。

　　南京大学的物理系在凝聚态物理领域积淀很深。翁红明在这一领域进行相关知识的学习与研究，一学就是9年，直到博士毕业。毕业后，他去了日本的东北大学金属材料研究所做博士后研究，主要研究各种材料的导电性质。

　　到日本一年半后，翁红明萌生了转换研究方向的想法。

　　“我想要转到计算方法和程序的发展上，这是凝聚态物理领域中一个最基础也是最具有核心竞争力的方向。”翁红明说，“如果想要在这个领域有长远发展，就要在这个方向上有一定的积累。”在他看来，静下心来探索重要的基础科学问题，要比做一些“短平快”研究更有意义。

　　想归想，但真正下定决心，翁红明也经过了一番纠结。

　　他坦言：“当转到一个更基础的方向，也意味着你在未来的几年甚至是更长的时间里都需要耐得住坐冷板凳。所以必须做好思想准备，去做一些积累性的工作。”

　　2008年，翁红明的人生又有了一次重大转折。

　　那一年，物理研究所研究员、博士生导师方忠到日本访问交流，翁红明跟他进行了深入的交谈和讨论。

　　翁红明告诉记者：“他跟我介绍了当时做的一项很有意思的工作。虽然我那时并没有很深刻的理解，却受到很大的启发——做研究应该抓住一些更新奇、更本质的问题。”

　　在方忠的影响下，2010年，翁红明决定回到国内，入职物理研究所，成为方忠团队的一名成员。

　　翁红明说：“每个人在一生当中可能会跟很多人交往交谈，但在人生重要转折时刻能够给你启发的却不多。能有这样的机遇去跟方忠老师交流并受到启发，我觉得这是非常宝贵和幸运的。”

　　在新的一年里，翁红明说自己有很多研究工作要做，尤其是如何在拓扑电子学器件研究方面取得突破，促使拓扑电子态理论变成可落地应用的技术。而这，需要跟器件和应用等方向的研究人员进行交流和讨论。

　　翁红明相信，拓扑时代的黎明时分正在临近。（记者 吴月辉）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）